Учените откриха метаболит, който превръща белите мастни клетки („лоши“ мазнини) в кафяви мастни клетки („добри“ мазнини). Това откритие предлага потенциален път за лечение на метаболитни състояния като затлъстяване, диабет тип 2 и сърдечно-съдови заболявания.

Метаболизмът описва химическите промени в тялото, които създават необходимите съставки за растеж и цялостно здраве. Метаболитите са веществата, създадени и използвани по време на тези метаболитни процеси - или, както показва ново откритие на Изследователският институт "Скрипс" и неговия отдел за разработване на лекарства, Calibr, те също могат да бъдат мощни молекули за лечение на тежки заболявания.

Изследователите са използвали авангардни технологии за откриване на лекарства, за да открият метаболит, който превръща белите мастни клетки („лоши“ мазнини) в кафяви мастни клетки („добри“ мазнини). Това откритие предлага потенциален начин за справяне със затлъстяването, диабет тип 2, сърдечно-съдови заболявания и други метаболитни състояния.

Проучването беше публикувано наскоро в списание Metabolites.

„Причината много видове молекули да не излизат на пазара е поради токсичността“, обяснява съавторът д-р Гари Сиуздак (Gary Siuzdak). „С нашата технология можем да извлечем ендогенни метаболити – тоест тези, които тялото произвежда само – които могат да имат същото въздействие като лекарство с по-малко странични ефекти. Потенциалът на този подход се доказва дори от неотдавнашното одобрение на FDA за Relyvrio, комбинация от два ендогенни метаболита за лечение на амиотрофична латерална склероза (ALS).“ 

Метаболитните заболявания често се причиняват от дисбаланс в енергийната хомеостаза - с други думи, когато тялото приема повече енергия, отколкото изразходва. Ето защо определени терапевтични подходи са съсредоточени около превръщането на белите мастни клетки (известни като адипоцити) в кафяви мастни клетки. Белите адипоцити съхраняват излишната енергия и в крайна сметка могат да доведат до метаболитни заболявания като затлъстяване, докато кафявите адипоцити разтварят тази съхранена енергия в топлина, в крайна сметка увеличавайки енергийния разход на тялото и помагайки за връщането му в баланс.

^{Зафирлукаст (Zafirlukast) индуцира производството на кафява адипоцитна тъкан. За преадипоцитите, третирани със зафирлукаст (дясно изображение), кафявите адипоцити (показани в червено) са много по-разпространени от преадипоцитите, отгледани с DMSO контрола (ляво изображение). Кредит: Scripps Research and Calibr}

За да открият терапия, която може да стимулира производството на кафяви адипоцити, изследователите са търсили в колекцията ReFRAME на Calibr за повторно използване на лекарства – библиотека от 14 000 известни лекарствени съединения, които са одобрени от FDA за други заболявания или са били широко тествани за безопасност при хора. Използвайки скрининг с висока пропускателна способност - автоматизиран метод за откриване на лекарства за търсене в големи масиви от информация - учените сканираха ReFRAME за лекарство с тези специфични възможности.

Ето как те откриват зафирлукаст, одобрено от FDA лекарство, използвано за лечение на астма. Чрез набор от експерименти с клетъчни култури те откриват, че зафирлукаст може да превърне адипоцитните прекурсорни клетки (известни като преадипоцити) в предимно кафяви адипоцити, както и да превърне белите адипоцити в кафяви адипоцити.

Въпреки че е обнадеждаващо откритие, зафирлукаст е токсичен, когато се прилага в по-високи дози, и не е напълно ясно как зафирлукаст преобразува мастните клетки. Това е моментът, когато изследователите си партнират с д-р Гари Сиуздак и неговия екип от експерти по метаболитите.

„Трябваше да използваме допълнителни инструменти, за да разградим химикалите в механизма на зафирлукаст“, ​​разказва д-р Кристен Джонсън (Kristen Johnson), съавтор на статията и директор в Translational Drug Discovery Research в Calibr. „Погледнато по друг начин, можем ли да намерим метаболит, който осигурява същия функционален ефект като зафирлукаст, но без страничните ефекти?“

^{Скринингът на метаболомична активност, иницииран от лекарства (DIAM) използва технологии като течна хроматография и масспектрометрия за обединяване на хиляди молекули и идентифициране на специфични метаболити. В този случай изследователите първо редуцират 30 000 метаболитни характеристики до само 17 метаболита и след това откриват миристоилглицин – активен ендогенен метаболит, който успява да превърне белите мастни клетки в кафяви мастни клетки, подобно на лекарството зафирлукаст. Кредит: Scripps Research and Calibr}

Д-р Гари Сиуздак и неговият екип разработиха нов набор от експерименти, известни като скрининг на метаболомична активност, инициирана от лекарства (DIAM), за да отговорят на въпроса на Джонсън. DIAM използва технологии като течна хроматография (инструмент, който разделя компонентите в смес) и масспектрометрия (аналитична техника, която разделя частиците по маса и заряд), за да обедини хиляди молекули и да идентифицира специфични метаболити. В този случай изследователите са търсили в мастната тъкан метаболити, които биха могли да доведат до производство на кафяви адипоцитни клетки.

След редуциране на 30 000 метаболитни характеристики до само 17 метаболита, те откриват миристоилглицин - ендогенен метаболит, който подтиква създаването на кафяви адипоцити, без да уврежда клетката. От хилядите метаболитни характеристики, измерени в анализа, само миристоилглицин има тази специална характеристика, дори сред почти идентични по структура метаболити.

„Идентифицирането на миристоилглицин сред хилядите други молекули говори за силата на подхода на Сиуздак и тези технологии“, добавя Джонсън. „Нашите открития илюстрират какво се случва, когато екип по аналитична химия и група за откриване на лекарства работят в тясно сътрудничество помежду си.“

“Drug-Initiated Activity Metabolomics Identifies Myristoylglycine as a Potent Endogenous Metabolite for Human Brown Fat Differentiation” by Carlos Guijas, Andrew To, J. Rafael Montenegro-Burke, Xavier Domingo-Almenara, Zaida Alipio-Gloria, Bernard P. Kok, Enrique Saez, Nicole H. Alvarez, Kristen A. Johnson and Gary Siuzdak, 16 August 2022, Metabolites. DOI: 10.3390/metabo12080749

Naturally Occurring Metabolite Identified That Converts “Bad” Fat to “Good” Fat, Scripps Research Institute